کشف مکانیسم جدید ضد دیابت و ابداع نسل جدیدی از داروها

scienceDaily(July22,2010)

در تحقیق مشترک محققین موسسۀ تحقیقاتی Scripps و محققین انستیتو سرطان دانشگاه  هاروارد  مکانیسم جدیدی برای افزایش حساسیت به انسولین و کاهش خطر ابتلأ به دیابت نوع 2 و بیماریهای قلبی، عروقی کشف گردید.

 در حال حاضر بیش از 24 میلیون کودک و بزرگسال در امریکا به دیابت مبتلا هستند. اخیراً تحقیقی با تمرکز بر کنترل پروتئین تنظیم کنندۀ چربی که به PPARγ معروف است ،صورت گرفت و نتایج آن در مجلۀ the journal Nature(Volume 466,Issue7304) به چاپ رسید.

دکتر Griffin رئیس بخش درمانهای مولکولی موسسۀ تحقیقاتی Scripps می گوید: ما علاقمند به یافتن دارویی شدیم که بتواند حساسیت به انسولین را بدون فعال کردن مسیر PPARγ (مسیر کلاسیک تولید سلولهای چربی) افزایش دهد. برای این منظور مکانیسم عملکرد ترکیباتی را که به PPARγ متصل می شوند و باعث افزایش حساسیت به انسولین می گردند، اما بر روی تولید سلولهای چربی حداقل تأثیر را دارند، بررسی نمودیم . واضح است که این ترکیبات مولکول هدف مشخصی دارند اما با مکانسیم گروهی از داروها که به طور کلینیکی هدفشان PPARγ است، تداخل دارند.

بافت چربی مرکز سندرم متابولیک است. در واقع مجموعه ای از عوامل خطر که باعث افزایش احتمال ابتلأ به دیابت نوع 2 می شوند باعث ایجاد سکته مغزی و بیماری عروق کرونر و حتی برخی از سرطانها  نیز     می گردند، که مهمترین این عوامل وجود چربی اضافه است. PPARγ بعنوان ژن کنترل کنندۀ بیولوژی سلولهای چربی است زیرا این ژن تبدیل پیش سازهای سلولی را به سلولهای چربی تحریک می کند.

در مطالعۀ اخیر مشخص شد که چاقی باعث تغییر PPARγ می گردد ، در نتیجه تغییراتی در تولید تعدادی از ژنها صورت می گیرد که باعث کاهش تولید پروتئین حساس به انسولین (ادیپونکتین) می شود  که سبب افزایش مقاومت به انسولین می گردد .

به منظور برنامه ریزی مجدد این ژن ها به وسیلۀ PPARγ باید آنزیم cdk5 کیناز عمل فسفوریلاسیون را بر روی این پروتئین انجام دهد. آنزیم cdk5 کیناز در بسیاری از مسیرهای مهم فعالیت می کند. این آنزیم  بوسیله پروتئین های آغاز کنندۀ التهاب(pro-hnflammatory proteins) فعال می شود.

 دانشمندان توانستند با آگونیستهای کامل و جزئی تأثیرات فسفوریلاسیون را معکوس نمایند و باعث تولید بهتر ادیپونکتین گردند. نتایج این تحقیق، تئوری  "ایجاد مقاومت به انسولین بر اثر فسفوریلاسیون پروتئین PPARγ بوسیلۀcdk5 " را تأیید می کند و راه جدیدی برای ساختن داروهایی ضد دیابت می گشاید.

Griffin و همکارانش تحقیقی را در مجلۀ (the journal Structure,October 16.2007, volume 15 number10.pp.1258-1271) به چاپ رساندند و تفاوت آگونسیت های کامل و جزئی PPARγ را در آن توضیح دادند.

آگونسیت کامل با ناحیه ای از رسپتور واکنش می دهد که برای برنامۀ تولید کلاسیک سلولهای چربی بسیار مهم است، اما آگونسیت های جزئی که آگونسیت های ضعیف رسپتور هستند، به ناحیه ای که در تولید سلول چربی اهمیت دارد متصل نمی شود بلکه بطور محکم با ناحیۀ دیگری که نقش مهمی در ایجاد حساسیت به انسولین دارد و در تولید چربی نقش ندارد، متصل می گردد.

دکتر Bruce spiegelman از انستیتو Dana farber مشخص کرد که فسفوریلاسیون PPARγ دقیقاً در ناحیه ای که آگونسیت  MRL-24 متصل می شود، اتفاق می افتد. Griffin می گوید: بنظر من ترکیباتی مانند MRL-24 که یک آگونسیت جزئی هستند، ممکن است بصورت آنتاگونسیت محل  اثر cdk5 عمل کنند، زیرا با این ناحیه اتصال محکمی بر قرار می کنند.

 در مطالعۀ جدید، مقادیر قابل توجهی از این ترکیب برای آزمایشات حیوانی و کشف مکانیزیم عمل آگونسیت های جزئی که احتمالاً باعث فعال شدن پروتئین های کمکی فعال کننده در محل اتصال cdk5 به PPARγ نقش دارند، فراهم گردید.

در حالیکه گروه معکوس شدن تأثیرات فسفوریلاسیون PPARγ بوسیلۀ آگونسیت های جزئی و کامل را بررسی می کردند ، متوجه شدند آگونسیت های جزئی بهتر از آگونسیت های کلی این عمل را انجام       می دهند. تقلید این تأثیر تنها با متوقف کردن عمل فسفوریلاسیون با موتاسیون یا جهش در محلی بروی رسپتور انجام می شود و این عمل سبب بهبود تولید ادیپونکتین می گردد.

 در مطالعۀ اخیر یک چهارچوب کاری یکپارچه برای درک ارتباط بین اختلال عملکرد سلولهای چربی در چاقی و درمانهای ضد دیابتی بر اساس PPARγ پیشنهاد شد. درمطالعات حیوانی، رژیم های غذایی حاوی چربیهای زیاد باعث فعال شدن cdk5 کیناز و شروع فسفوریلاسیون و تخریب تعدادی از کلیدهای تنظیمی متابولیکی که شامل آدیپونکتین و ادیپسین (یک ژن انتقالی سلول چربی که تولید آن در چاقی تغییر می کند)است، می گردد.

یک پارادوکس بزرگ در این روش اینست که ما رسپتورهای بسیار مهم تولید چربی را برای جبران مشکل تولید چربی بیش از حد، هدف قرار داده ایم.

دکتر Griffinمی گوید: متأسفانه ، داروهای اخیر که PPARγ را هدف قرار می دهند باعث افزایش چربی می شوند که این مسئله بعنوان اثرات جانبی ناخواسته و مضر دارو در دراز مدت، مشکل ساز است.

اگر چه این تحقیق قدم بزرگی به جلو است اما سوالات مهمی همچنان پاسخ داده نشده باقی می ماند. برای مثال: چرا رژیم غذایی پر چرب و چاقی باعث فعال شدن آنزیم cdk5 در بافتهای غیر چربی می شود؟

 دکتر Griffin در جواب به این سوال می گوید: زیرا تأثیرات منفی چاقی، فراتر از سندرم متابولیک است و می تواند به بیماریهای نظیر سرطان و تخریب بافت عصبی بیانجامد.

منبع:                                                                         www.sciencedaily.com